Περίληψη
Οι πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές των εμπειρογνωμόνων συνιστούν γενετικό έλεγχο για τη διάγνωση του συνδρόμου Alport. Εδώ, περιγράφουμε την τρέχουσα βέλτιστη πρακτική και τις πιθανές μελλοντικές εξελίξεις. Σε άτομα με υποψία συνδρόμου Alport, και τα τρία γονίδια COL4A5, COL4A3 και COL4A4 θα πρέπει να εξετάζονται για παθογόνες παραλλαγές, πιθανότατα με τεχνολογίες υψηλής απόδοσης-στοχευμένης αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS), με ένα εξατομικευμένο πάνελ για την ταυτόχρονη εξέταση και των τριών γονιδίων Alport. Αυτές οι τεχνικές εντοπίζουν έως και 95% παθογόνων παραλλαγών COL4A. Σε περίπτωση που δεν μπορούν να αποδειχθούν αιτιολογικές παθογόνες παραλλαγές, το DNA θα πρέπει να εξετάζεται για διαγραφές ή ενθέσεις με επανεξέταση των δεδομένων αλληλούχισης NGS ή με πολλαπλή ενίσχυση με ανιχνευτή εξαρτώμενο από τη σύνδεση (MLPA). Αυτές οι τεχνικές εντοπίζουν επιπλέον 5% παραλλαγών, ενώ οι υπόλοιπες λίγες αλλαγές περιλαμβάνουν παραλλαγές βαθιάς ενδορονικής μάτισης ή περιπτώσεις σωματικού μωσαϊκισμού. Όταν δεν εντοπίζονται παθογόνες παραλλαγές, θα πρέπει να επανεξετάζεται η βάση της κλινικής διάγνωσης. Θα πρέπει να εξετάζονται γονίδια στα οποία οι μεταλλάξεις παράγουν παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά με το σύνδρομο Alport (που οδηγούν σε εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, διαταραχές της οδού του συμπληρώματος, διαταραχές που σχετίζονται με τη MYH9, κ.λπ. Οι προσεγγίσεις NGS έχουν εντοπίσει νέους συνδυασμούς παθογόνων παραλλαγών στο σύνδρομο Alport. Δύο παραλλαγές, με τη μία στο COL4A3 και την άλλη στο COL4A4, παράγουν έναν πιο σοβαρό φαινότυπο από μια απλή ετερόζυγη αλλαγή. Η NGS μπορεί επίσης να εντοπίσει περαιτέρω συμπτωματικές παθογόνες παραλλαγές σε γονίδια για πρωτεΐνες που εκφράζονται από τα ποδοκύτταρα και οι οποίες επίσης τροποποιούν τον φαινότυπο. Η κατανόηση της γενετικής του συνδρόμου Alport εξελίσσεται με ταχείς ρυθμούς και τόσο γενετικοί όσο και μη γενετικοί παράγοντες είναι πιθανό να συμβάλλουν στην παρατηρούμενη φαινοτυπική παραλλακτικότητα.
Οι πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές των εμπειρογνωμόνων συνιστούν γενετικό έλεγχο για τη διάγνωση του συνδρόμου Alport. Εδώ, περιγράφουμε την τρέχουσα βέλτιστη πρακτική και τις πιθανές μελλοντικές εξελίξεις. Σε άτομα με υποψία συνδρόμου Alport, και τα τρία γονίδια COL4A5, COL4A3 και COL4A4 θα πρέπει να εξετάζονται για παθογόνες παραλλαγές, πιθανότατα με τεχνολογίες υψηλής απόδοσης-στοχευμένης αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS), με ένα εξατομικευμένο πάνελ για την ταυτόχρονη εξέταση και των τριών γονιδίων Alport. Αυτές οι τεχνικές εντοπίζουν έως και 95% παθογόνων παραλλαγών COL4A. Σε περίπτωση που δεν μπορούν να αποδειχθούν αιτιολογικές παθογόνες παραλλαγές, το DNA θα πρέπει να εξετάζεται για διαγραφές ή ενθέσεις με επανεξέταση των δεδομένων αλληλούχισης NGS ή με πολλαπλή ενίσχυση με ανιχνευτή εξαρτώμενο από τη σύνδεση (MLPA). Αυτές οι τεχνικές εντοπίζουν επιπλέον 5% παραλλαγών, ενώ οι υπόλοιπες λίγες αλλαγές περιλαμβάνουν παραλλαγές βαθιάς ενδορονικής μάτισης ή περιπτώσεις σωματικού μωσαϊκισμού. Όταν δεν εντοπίζονται παθογόνες παραλλαγές, θα πρέπει να επανεξετάζεται η βάση της κλινικής διάγνωσης. Θα πρέπει να εξετάζονται γονίδια στα οποία οι μεταλλάξεις παράγουν παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά με το σύνδρομο Alport (που οδηγούν σε εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, διαταραχές της οδού του συμπληρώματος, διαταραχές που σχετίζονται με τη MYH9, κ.λπ. Οι προσεγγίσεις NGS έχουν εντοπίσει νέους συνδυασμούς παθογόνων παραλλαγών στο σύνδρομο Alport. Δύο παραλλαγές, με τη μία στο COL4A3 και την άλλη στο COL4A4, παράγουν έναν πιο σοβαρό φαινότυπο από μια απλή ετερόζυγη αλλαγή. Η NGS μπορεί επίσης να εντοπίσει περαιτέρω συμπτωματικές παθογόνες παραλλαγές σε γονίδια για πρωτεΐνες που εκφράζονται από τα ποδοκύτταρα και οι οποίες επίσης τροποποιούν τον φαινότυπο. Η κατανόηση της γενετικής του συνδρόμου Alport εξελίσσεται με ταχείς ρυθμούς και τόσο γενετικοί όσο και μη γενετικοί παράγοντες είναι πιθανό να συμβάλλουν στην παρατηρούμενη φαινοτυπική παραλλακτικότητα.