Περίληψη
Η δυσοστεοσκλήρυνση (DOS) είναι μια ξεχωριστή μορφή σκληρυντικής νόσου των οστών που χαρακτηρίζεται από ακανόνιστη οστεοσκλήρυνση και πλατυσπονδυλία. Η DOS είναι γενετικά ετερογενής- ωστόσο, έχουν αναφερθεί μόνο πέντε περιπτώσεις με μεταλλάξεις του SLC29A3 και μία μόνο περίπτωση με μετάλλαξη του TNFRSF11A στο splice-site, ενώ το TNFRSF11A είναι επίσης αιτιολογικό γονίδιο για την οστεοπέτρωση, αυτοσωμική υπολειπόμενη 7 (OP-AR7). Έτσι, τα αιτιολογικά γονίδια της DOS και οι συσχετίσεις γονότυπου-φαινότυπου παραμένουν ασαφείς. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε έναν Ιάπωνα ασθενή με DOS και βρήκαμε μια νέα παραλλαγή στο TNFRSF11A. Η ομοζυγωτική παραλλαγή ήταν μια μεταστροφή από G σε T στο πρώτο νουκλεοτίδιο του εξωνίου 9 (c.784G>T). Παρόλο που η παραλλαγή προβλεπόταν ότι θα προκαλούσε μετάλλαξη κωδικονίου στάσης (p.E262*), η in silico αξιολόγηση των εξωνικών στοιχείων ματίσματος, ακολουθούμενη από RT-PCR για τα κύτταρα που προέρχονταν από τον ασθενή, έδειξε ότι προκάλεσε ανώμαλο ματίσματος λόγω της αλλαγής στο εξωνικό στοιχείο ματίσματος και παρήγαγε δύο τύπους ανώμαλων μεταγράφων: Το ένα προκάλεσε ένα πρόωρο κωδικόνιο διακοπής (p.E262Vfs*17) που οδήγησε σε αποσύνθεση του mRNA με τη μεσολάβηση της μετάλλαξης nonsense- το άλλο παρήγαγε μια πρωτεΐνη με διάμεση διαγραφή (p.E262_Q279del). Οι επιδράσεις της μετάλλαξης στις πέντε ισομορφές ωρίμανσης του TNFRSF11A ήταν διαφορετικές από εκείνες στο OP-AR7, αλλά συγκρίσιμες με εκείνες στο πρώτο DOS με τη μετάλλαξη TNFRSF11A. Έτσι, ταυτοποιήσαμε τη δεύτερη περίπτωση DOS που προκλήθηκε από τη μετάλλαξη του splice-site του TNFRSF11A και επιβεβαιώσαμε τη νέα οντότητα της νόσου. Αυτό το άρθρο προστατεύεται από πνευματικά δικαιώματα. Όλα τα δικαιώματα διατηρούνται.
Η δυσοστεοσκλήρυνση (DOS) είναι μια ξεχωριστή μορφή σκληρυντικής νόσου των οστών που χαρακτηρίζεται από ακανόνιστη οστεοσκλήρυνση και πλατυσπονδυλία. Η DOS είναι γενετικά ετερογενής- ωστόσο, έχουν αναφερθεί μόνο πέντε περιπτώσεις με μεταλλάξεις του SLC29A3 και μία μόνο περίπτωση με μετάλλαξη του TNFRSF11A στο splice-site, ενώ το TNFRSF11A είναι επίσης αιτιολογικό γονίδιο για την οστεοπέτρωση, αυτοσωμική υπολειπόμενη 7 (OP-AR7). Έτσι, τα αιτιολογικά γονίδια της DOS και οι συσχετίσεις γονότυπου-φαινότυπου παραμένουν ασαφείς. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε έναν Ιάπωνα ασθενή με DOS και βρήκαμε μια νέα παραλλαγή στο TNFRSF11A. Η ομοζυγωτική παραλλαγή ήταν μια μεταστροφή από G σε T στο πρώτο νουκλεοτίδιο του εξωνίου 9 (c.784G>T). Παρόλο που η παραλλαγή προβλεπόταν ότι θα προκαλούσε μετάλλαξη κωδικονίου στάσης (p.E262*), η in silico αξιολόγηση των εξωνικών στοιχείων ματίσματος, ακολουθούμενη από RT-PCR για τα κύτταρα που προέρχονταν από τον ασθενή, έδειξε ότι προκάλεσε ανώμαλο ματίσματος λόγω της αλλαγής στο εξωνικό στοιχείο ματίσματος και παρήγαγε δύο τύπους ανώμαλων μεταγράφων: Το ένα προκάλεσε ένα πρόωρο κωδικόνιο διακοπής (p.E262Vfs*17) που οδήγησε σε αποσύνθεση του mRNA με τη μεσολάβηση της μετάλλαξης nonsense- το άλλο παρήγαγε μια πρωτεΐνη με διάμεση διαγραφή (p.E262_Q279del). Οι επιδράσεις της μετάλλαξης στις πέντε ισομορφές ωρίμανσης του TNFRSF11A ήταν διαφορετικές από εκείνες στο OP-AR7, αλλά συγκρίσιμες με εκείνες στο πρώτο DOS με τη μετάλλαξη TNFRSF11A. Έτσι, ταυτοποιήσαμε τη δεύτερη περίπτωση DOS που προκλήθηκε από τη μετάλλαξη του splice-site του TNFRSF11A και επιβεβαιώσαμε τη νέα οντότητα της νόσου. Αυτό το άρθρο προστατεύεται από πνευματικά δικαιώματα. Όλα τα δικαιώματα διατηρούνται.